病例分享｜羊镇宇：替格瑞洛用于反复支架内血栓的治疗（全国第一例替格瑞洛病例）
『推荐理由』支架内血栓大部分表现为STEMI，但也有少部分患者从症状到心电图改变均呈非特异性。因而在支架植入后患者出现提示缺血的症状都应引起足够的重视，并进行必要的检查明确。该病例在支架术后8天发生支架内血栓形成，需要考虑两方面的因素：器械操作因素以及药物抵抗。器械操作因素通常包括支架尺寸不合适、边缘夹层、膨胀不全、贴壁不良等。该病例在替罗非班停用后反复发生支架内血栓，诊断药物抵抗是成立的。替格瑞洛不经肝脏代谢，抵抗发生率低，在人群中的药效比较一致，是氯吡格雷抵抗的首选药物。患者在后续的随访中发生了消化道出血、手术等事件，调整为替格瑞洛单药使用并未发生血栓，这一点对于临床实践具有启示意义。
病史资料（男，63岁，60 Kg）
就诊时间： 2013年1月。
主诉： 因“反复胸闷8月，加重2天”入院。
现病史： 患者8个月前开始出现反复胸痛，呈胸痛，位于胸骨中下段，多巴掌大小范围，常于走路，爬楼时发作，休息或含服硝酸甘油可以缓解，一般持续3～5分钟，发作不频繁，未重视，2天前始患者胸闷症状再次发作，症状较前加重，稍体力活动即可发作，夜间伴有阵发性胸闷。
危险因素： 高血压10年。
既往史： “高血压病”病史10余年，平时服用“厄贝沙坦、氢氯噻嗪、螺内酯”控制血压，血压控制在130/70 mm Hg左右。
个人史： 无不良嗜好。
体格检查： 体温36.5℃，脉搏88次／分，呼吸16次／分，血压120/70 mm Hg。神志清楚，查体合作，自动体位，平卧位。无颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。 心音有力，律齐，心率88次／分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无明显水肿。
实验室检查： 肝、肾功能、电解质正常。血脂、血糖：TG 3.41 mmol/L、TC 3.45 mmol/L、LDL-C 1.34 mmol/L、HDL-C 0.80 mmol/L、ApoA 0.97、ApoB 0.68、GLU 6.28 mmol/L。
心电图： Ⅰ、aVL导联 ST段压低，T波倒置，胸前导联T波低平。
初步诊断
病症： 冠状动脉粥样硬化性心脏病；劳力性心绞痛；心功能Ⅱ级；高血压病2级（极高危）。
给药情况： 阿司匹林 0.1 g qd；氯吡格雷 75 mg qd；瑞舒伐他汀 10 mg qn；单硝酸异山梨酯片 20 mg bid；培哚普利 4 mg qd；美托洛尔缓释片 47.5 mg qd；曲美他嗪 20 mg Tid。
冠脉造影
造影时间： 入院第四天。
蜘蛛位，肝位造影： 前降支中段以后慢性闭塞，看不到远段血流。
右冠造影： 前降支远段显影，闭塞段不是很长。与家属沟通建议行PCI手术治疗。
第一次手术过程
手术过程： 静脉追加7000 U肝素钠后，以Seldinger法穿刺右股动脉，置入7F鞘，经由鞘管送入左3.5 EBU指引导管进入左冠脉口，导管中送0.014″ PILOT 50导引钢丝穿过闭塞病变处到达前降支远端，先后以1.5×15 mm球囊及2.0×20 mm球囊预扩张前降支近中段病变（12 atm），复查造影显示前降支中段严重狭窄95%，以2.75×33 mm雷帕霉素药物支架置入（14 atm），复查造影显示狭窄病变消失，血流TIMI 3级。
第一次术后情况
术后情况： 诉胸闷（患者术后第五天夜间洗澡后再次出现胸闷不适，含服硝酸异山梨酯后缓解），胸痛不明显，予查心电图、心肌酶谱。考虑CTO术后缺血再灌注损伤或前降支小分支丢失所致的局部心梗可能， 不除外支架内血栓形成，继续动态观察心电图、心肌酶谱演变，加用替罗非班抗血小板治疗，患者症状较前明显缓解。予术后第八天复查冠脉造影术。
术后心电图： 与术前无明显变化，胸前导联R波进展不明显。
心肌酶谱：
治疗方案： 继续动态观察心电图、心肌酶谱演变；ASP 0.1 g qd；PLAVIX 75 mg qd；低分子肝素克赛 0.6g q12h；加用替罗非班抗血小板治疗（微泵维持24 h），患者症状较前明显缓解。
再次冠脉造影
蜘蛛位，肝位造影： 前降支近段以后完全闭塞。可见血栓影。与家属沟通，再次行PCI手术。
第二次手术过程
手术过程： 静脉追加8000 U肝素钠，PILOT 50导引钢丝顺利通过闭塞处至前降支远端，抽血栓导管反复抽出少许碎片状血栓，复查造影，提示前降支远段显影仍欠佳，血栓负荷重，冠脉内注射替罗非班13 ml，考虑支架内血栓原因是否有贴壁不良，或支架近段有小夹层（影像发淡），遂予LAD近段植入3.5×24 mm雷帕霉素支架（14 atm），原支架内近段3.5×24 mm球囊后扩，复查造影显示血流TIMI 3级。
第二次术后及随访
药物治疗： ASP 0.1g qd，氯吡格雷加量至 75 mg Bid，低分子肝素克赛 0.6 g q12h，静脉用替罗非班72 h。
术后情况： 患者无胸闷不适。72 h后停替罗非班，准备次日出院。于停用替罗非班四小时后，患者诉胸闷胸痛，急查心电图、心肌酶谱，考虑急性心肌梗死可能，家属拒绝再次手术治疗。予阿替普酶100 mg溶栓治疗，溶栓成功。
心电图变化过程： 急查ECG：胸前V1~V4导联ST段抬高，提示前壁心梗。
心肌酶演变过程：
治疗方案： 诊断急性心梗，支架内血栓形成。家属拒绝再次手术治疗。予阿替普酶100 mg溶栓治疗，溶栓成功。
溶栓过程
溶栓1 H心电图：
溶栓1.5 H心电图：
溶栓2 H心电图： ST段回落，T波倒置，患者明显缓解。
溶栓后3天： 心电图恢复。
PCI术后及随访
术后情况： 1、患者二次支架内急性血栓形成，氯吡格雷剂量加倍无效，静脉用替罗非班有效，考虑氯吡格雷抵抗可能。2、寻找抗血小板新药：西洛他唑、华法林、替格瑞洛（当时未上市）。溶栓后3天停氯吡格雷 75 mg bid，替格瑞洛 180 mg负荷一次，2 H后停替罗非班，改替格瑞洛 90 mg bid抗血小板治疗（国内第一例）。
术后随访结果： 1、患者未再有胸痛，主要表现为心衰，多次复查心电图、心肌酶谱无变化，心功能好转后半个月后出院。出院一个月后复诊患者一般情况好，心超：LVDD 54 mm，EF 56%。2、出院两个月后黑便五天再次入院，HB 74 g/L。
问题： 是否停阿司匹林、替格瑞洛双抗治疗？还是单停阿司匹林或替格瑞洛？
治疗方案： 停阿司匹林，继续替格瑞洛治疗；加用静脉PPI，忌用止血药，观察出血情况，必要时胃镜检查。2天后大便转黄，OB隐性。5天后胃镜示慢性浅表性胃炎，继续PPI治疗，单用替格瑞洛。
再次随访结果： 1年后病情稳定。复查冠脉CTA：支架通畅。
故事继续： 2015年1月下消化道出血住院，肠镜示升结肠癌；2015月1月底行根治性右半结肠切除术，术前停用替格瑞洛7天，术后1周恢复替格瑞洛 45 mg BID。2月测血小板聚集率（比浊法）22.5%。6月测血小板聚集率（比浊法）26.5%。2016年1月无不适。
对替格瑞洛评价： 更有力的拯救：拯救了患者。拯救了医生。
病例总结
病例分析及总结： 1、患者中年男性，高血压病史10年，以劳力性心绞痛收入院，药物治疗及PCI治疗收益不佳，患者反复出现胸痛症状，强化抗栓（氯吡格雷 75 mg BID）治疗后仍出现支架内血栓形成，考虑氯吡格雷抵抗。2、两次PCI手术，并且溶栓治疗后，换用替格瑞洛（全国第一例），患者病情缓解，无胸痛以及支架血栓形成事件，随访3年亦无反复。3、替格瑞洛相比较其他抗血小板药物，起效及达峰时间快，抗血小板作用更强，并且不受CYP2C19基因多态性的影响。
医师介绍
羊镇宇，无锡市人民医院心内科主任，主任医师，硕士生导师。南京医科大学专职副教授。江苏省“333工程”培养对象，无锡市名医，无锡市有突出贡献中青年专家，卫生系统拔尖人才。无锡市医学会心血管学会主任委员，无锡市心血管内科诊疗中心主任，中国微循环学会理事，中国医师协会重症医学医师分会心脏重症专家委员会委员，江苏省医学会心血管学会委员，江苏省中西结合学会心血管学会常务委员，江苏省冠脉介入学组委员，国际循环杂志编委。擅长顽固性高血压、冠心病及心血管疑难、危重疾病的診治，尤擅长经皮冠状动脉介入治疗、及心脏起搏器植入、先心介入封堵。
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