新型给药系统：聚合物胶束制剂及其国内外情况

1912年，布里斯托大学的James William McBain在大量实验数据的基础上提出，表面活性剂浓度大到一定程度后出现的反常现象，是由于表面活性剂离子或分子缔合成胶体大小的聚集体所导致的。G. S. Hartley在其所著的《ParaffinChain Salts, A Study in Micelle Formation》一书中首先用Micelle一词来形容表面活性剂分子或离子形成的此类聚集体。

胶束（micelles）在药剂学中是指，表面活性剂溶于水中，当其浓度较低时呈单分子分散或被吸附在溶液的表面上而降低表面张力。当表面活性剂的浓度增加至溶液表面已经饱和而不能再吸附时，表面活性剂的分子即开始转入溶液内部，由于表面活性剂分子的疏水部分与水的亲和力较小，而亲水部分之间的吸引力较大，当达到一定浓度时，许多表面活性剂分子（一般50~150个）的疏水部分便相互吸引，缔合在一起，形成缔合体，这种缔合体称为胶团或胶束。

胶束有各种形状，如球形，层状，棒状。其尺寸大小在1nm-1000nm之间，这样的系统是均相的、热力学稳定系统，把它称为缔合胶囊溶液或称为胶束电解质溶液，是胶胶体分散系统的重要组成部分。

从实验数据可知，当表面活性剂溶液的浓度达到一定值后胶速开始形成，浓度越大形成的胶束越多。胶束开始明显形成时溶液中表面活性剂的浓度称为临界胶束浓度（Critical micelle concentration），记作CMC。临界胶束浓度是表面活性剂的重要参数之一，是形成胶束所必需的最低浓度。它可以通过理论推算，也可以通过表面张力法、电导法、折光指数法和染料增溶法等来测定。

两亲性聚合物在选择性溶剂（对一片段为良溶剂同时对另一片段为不良溶剂）中与小分子表面活性剂相似，此类聚合物分子在低浓度时独立存在；当浓度增加至一定值后，在分子间的氢键、静电相互作用和范德华力等推动下自发构筑成聚合物胶束（polymeric micelles）。聚合物胶束的形成过程是一种自组装过程，聚合物胶束是一种热力学稳定的胶体溶液。

聚合物胶束的种类主要包括：嵌段聚合物胶束 、接枝共聚物胶束 、聚电解质胶束 、非共价键胶束 。

通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物。

• 亲水段材料：PEG，PEO，PVP等。

• 疏水段材料：：聚丙烯，聚苯乙烯，聚氨基酸，聚乳酸，精胺或短链磷脂等。

稳定的聚合物胶束，PEG段分子量通常要求在1000-15000之间，疏水段与此相当或稍小。

• 具有增溶作用，增加难溶性药物的溶解性

• 延长药物作用时间，提高药物生物利用度

• 具EPR效应和靶向性，降低毒副作用

• 亲水外壳的合理设计可具有长效循环作用

• 因其本身所固有的自组装性能，相对于其他药物载体而言，更容易制备。

聚合物胶束制备主要有3种方法，一种是直接溶解，一种是透析法，第三种是自组装溶剂蒸发。具体的制备方法主要取决于聚合物在水中的溶解性，水溶性好的聚合物可以用直接溶解的方法；而水溶性不好或难溶于水的聚合物则采用透析法或溶剂蒸发法。

胶束形成的基本原理

通常胶束的释药机理有：药物通过扩散从胶束中渗透出来；胶束解离药物随之渗出；通过化学键连接在胶束聚合物上的药物因为化学键断裂（因酶解或水解）而释放。药物的释放与药物的装载方式、药物的理化性质有关。物理增溶法制备的胶束主要以被动扩散的方式释放药物，而采用化学结合法制备的胶束可利用渗入至“内核”的水，水解药物与共聚物之间的公家结合键，然后再通过扩散作用将药物释出。但是由于“内核”的容积很小限制了水进入的量，因此药物主要是通过胶束骨架的降解而被释放。

根据有关文献，整理了部分国内外上市或在研的聚合物胶束制剂，与各位制剂爱好者分享。

用来制备成聚合物胶束制剂的药物主要是抗癌药物：紫杉醇（PTX），多西紫杉醇（DTX）多柔比星（DOX），顺铂（CDDP)，7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）。

Genexol

Genexol是首个上市的紫杉醇聚合物胶束制剂，以聚乙二醇-聚乳酸（mPEG–PLA）为载体材料。2007年Genexol在韩国上市，作为一线药物治疗复发性、转移性乳腺癌，并与顺铂合用治疗非小细胞肺癌。

Genexol对人类卵巢癌、乳腺癌细胞株的毒性与Taxol相当，但其安全性有所提高，Genexol在肿瘤内的药物浓度比Taxol高2.0~3.0倍，其抗肿瘤作用显著增强，加之其具有无溶剂毒性、最大耐受剂量高的优势，表现出优异的治疗效果。

 Nanoxel

Nanoxel是以聚乙烯基吡咯烷酮-聚N-异丙基丙烯酰胺（PVP-PNIPAM）为载体材料制备的紫杉醇聚合物胶束制剂，其中的PNIPAM链段使得胶束具有pH敏感性，可利用肿瘤组织的酸性微环境实现药物控释目的。胶束粒径在80~100 nm内。

2006年印度批准Dabur制药公司生产的Nanoxel上市，用于转移性乳腺癌、卵巢癌、；临床推荐剂量为220mg·m-2，静脉输注1 h，每3周给药1次。Nanoxel治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，其疗效与Taxol相当，但不会引起过敏反应的发生，安全性有所提高。

NK105

NK105为紫杉醇聚合物胶束制剂，其载体材料以聚乙二醇-聚L-天冬氨酸（mPEG-PAsp）为主聚合链，并采用4-苯基-1-丁醇（4-phenyl-1-butanol）对主链疏水端的游离羧基进行修饰，利用芳香基团增加疏水核的内聚力，提高胶束的载药量和稳定性[55]。胶束粒径约为85 nm，载药量达23%。研究结果表明，NK105不会引起过敏反应的发生，能达到增效、减毒目的，是一种安全有效的长循环纳米注射剂。

BIND-014

BIND-014是首个进入人体临床研究的主动靶向胶束制剂，包封药物为多西他赛，由BIND生物科技公司、美国布莱根妇女医院和哈佛医学院等机构联合研究开发。

BIND-014以聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）与ACUPA-聚乙二醇-聚乳酸（ACUPA-PEG-PLA）为载体材料，两者的含量质量分数分别为97.5%和2.5%。其中的ACUPA是靶向配基S,S-2-[3-[5-氨基-1-羧基戊基]-脲基]-戊二酸的简称，可稳定存在于胶束表面，主动靶向至前列腺特异膜抗原（PSMA）（PSMA是一种跨膜受体，在前列腺癌细胞的表面以及大部分非前列腺实体瘤的新生血管上过度表达）。胶束粒径约100 nm，表面电荷-6 mV，载药量10%。

目前国内还没有相关的胶束制剂上市，即没有进口也没有国产。

从申报情况来看，2009年株式会社 三?B社（注：这不是小编的错，是数据库显示的乱码，所以小编也不知这公司具体是什么。）申请进口注射用紫杉醇聚合物胶束不被CFDA批准，但依然坚持在2011年再次提出申请，并且这次是与上海大陆药业有限公司联合提出的进口申请。

目前，已经有深圳市天翼药物技术有限公司，上海谊众生物技术有限公司两家企业的注射用紫杉醇胶束制剂获得临床批件。

但不见深圳市天翼药物技术有限公司开展临床试验的登记信息，猜测无锡朗慈生物科技有限公司正在开展的注射用紫杉醇胶束临床试验就是深圳天翼药物公司的产品，也许是他们合作开发。

可惜的是，北京百奥药业有限责任公司的注射用前列地尔胶束在完成临床试验后没有得到CFDA的批准。

现在来看，谁将成为国内首个上市的聚合物胶束制剂不得而知，进口or国产？当然，我们最希望看到国内企业能取得好成果，期待他们在研产品早日获得上市。

聚合物胶束作为药物载体具有其独特的优势。聚合物胶束因为聚合物材料的可变性而具有适应各种药物的能力。同一个药物，采用不同的聚合物胶束具有不同的优缺点，所以关键是找到合适的载体聚合物。

从单一胶束到混合胶束，再到双载药胶束的发展，使胶束的设计策略不断得到丰富。

（若您对此有个人见解，并愿与大家分享，欢迎投稿至dds2016@drug1544.com）